Trần Lệ Xuân sinh tại Hà Nội.[1] cũng có tài liệu nói sinh tại Huế.[2] Ông nội là tổng đốc Nam Định Trần Văn Thông còn vợ ông Trần Văn Thông là em gái ông Bùi Quang Chiêu. Cha bà là luật sư Trần Văn Chương (1898 – 1986) từng giữ chức Bộ trưởng Bộ Ngoại giao thời kỳ Đế quốc Việt Nam, rồi bộ trưởng Bộ Kinh tế của Việt Nam Cộng Hòa thời Đệ Nhất trước khi được bổ nhiệm là đại sứ tại Mỹ. Mẹ của bà Trần Lệ Xuân tên Thân Thị Nam Trân (1910–1986) – con gái Thượng thư Bộ Binh Thân Trọng Huề, cháu ngoại của vua Đồng Khánh.

Trần Lệ Xuân là con gái thứ hai của luật sư Trần Văn Chương và bà Thân Thị Nam Trân. Hai người sinh được ba người con: Trần Lệ Chi, Trần Lệ Xuân và Trần Văn Khiêm.[3] Lúc nhỏ, bà học trường Albert Sarraut ở Hà Nội, tốt nghiệp tú tài Pháp. Năm 1943 bà kết hôn với Ngô Đình Nhu và theo đạo Công giáo của nhà chồng.